Niedobór ludzkiego hormonu wzrostu (HGH) u dzieci: badania
Terapia ludzkim hormonem wzrostu u dzieci bez niedoboru hormonu wzrostu
Ponieważ biosyntetycznie ludzki hormon wzrostu (hGH) jest dostępny w dużych ilościach, podjęte zostaną próby wspierania wzrostu u niskich dzieci, które nie spełniają „klasycznych” kryteriów niedoboru hormonu wzrostu (GHD). Według tych kryteriów GHD jest wykluczona, jeśli stężenie hGH w reakcji na bodźce farmakologiczne przekracza określony poziom. Kilka badań wykazało, że wiele niskich dzieci, u których według tych kryteriów nie występuje niedobór hormonu wzrostu, wykaże zwiększone tempo wzrostu po leczeniu hGH. Subpopulacja dzieci z klinicznymi cechami GHD, opóźnionym wiekiem kostnym i niskim poziomem somatomedyny ma niski poziom spontanicznie wydzielanego hormonu wzrostu lub „bionieaktywnego” hormonu wzrostu. Dzieci te zwiększają tempo wzrostu do dawek substytucyjnych hGH. U innych dzieci, u których zaburzenie wzrostu nie jest prawdopodobnie spowodowane zaburzeniem osi hormon wzrostu-somatomedyna, po podaniu większych dawek hGH czasami obserwuje się przyspieszenie wzrostu. Przyszłe badania długoterminowe – dokładnie biorąc pod uwagę etykę takiego podejścia – będą musiały ocenić związek pomiędzy dawką hGH a reakcjami metabolicznymi i wzrostowymi oraz skutkami ubocznymi u niskorosłych dzieci, aby dokładniej zdefiniować dalsze grupy docelowe niskich dzieci, które skorzystają z terapii hGH.
Kaskada hormonu wzrostu: postęp i długoterminowe wyniki leczenia niedoborem hormonu wzrostu
Omówiono kaskadę hormonu wzrostu (GH) i niezwykły postęp, jaki nastąpił w ciągu ostatnich czterdziestu lat w naszej wiedzy na temat jej składników. Minęło już ponad 40 lat, odkąd oczyszczono ludzki GH przysadkowy (hGH z pit-hGH) i pierwszego pacjenta z niedoborem GH, 17-letniego mężczyznę, skutecznie leczono pit-hGH. Jednakże niedobór pit-hGH ograniczał jego zastosowanie i dawkę, biopotencja preparatów była zróżnicowana, przy selekcji pacjentów stosowano rygorystyczne kryteria niedoboru GH (GHD), obejmujące maksymalne immunoreaktywne stężenie GH w osoczu po bodźcach prowokacyjnych <3,5-5 ng/ ml, leczenie nie było rzadko przerywane, średni wiek rozpoczęcia leczenia często przypadał na późne dzieciństwo (12-13 lat), a niedobór wzrostu był poważny (wzrost -4 do -6 SDS), a ostatecznie terapię pit-hGH często przerywano, gdy dziewczęta osiągnęły wzrost 5′, a chłopcy 5’5″. Niemniej jednak skutki pit-hGH były dramatyczne; ostateczny wzrost SDS wzrósł w izolowanym GHD do około -2 SDS u chłopców i -2,5 do -3,0 SDS u dziewcząt, a w przypadku licznych niedoborów hormonów przysadki mózgowej do od -1 do -2 SDS. W latach 1962-1985, kiedy wybuchł kryzys związany z chorobą Creutzfeldta-Jakoba, liczba pacjentów z niedoborem GH leczonych pit-hGH wzrosła z około 150 do ponad 3000. Pojawienie się biosyntetycznego GH (rhGH) i jego dostępność w leczeniu dużej liczby idiopatycznych dzieci z niedoborem GH (którego minimalna częstość występowania w USA i Wielkiej Brytanii wynosi od 1 na 3400 do 4000) radykalnie zmieniło ten obraz w 1985 roku. szacuje się, że ponad 60 000 pacjentów było lub jest w trakcie leczenia. W przypadku leczenia rhGH uzyskana średnia SDS wzrostu u osoby dorosłej wynosi obecnie około -1,0, a z naszego doświadczenia w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 4 lat ostateczny wzrost może przekraczać wysokość docelową. Obecnie uznaje się, że (a) dawka zastępcza rhGH waha się od 0,175 do 0,35 mg/kg/tydzień i powinna być ustalana indywidualnie; (b) podzielenie tej dawki na 6 lub 7 codziennych wstrzyknięć podskórnych jest skuteczniejsze niż podawanie tej samej dawki całkowitej w trzech cotygodniowych porcjach oraz (c) ostateczny wzrost istotnie koreluje z wiekiem chronologicznym przed leczeniem, SDS wzrostu i przewidywanym wzrostem w wieku dorosłym, czasem trwania terapii , długość urodzeniowa, w niektórych badaniach wzrost SDS i wiek na początku dojrzewania, masa ciała i poziom GHBP w surowicy (wskaźnik masy receptora GH). Wczesne rozpoznanie GHD jest niezbędne dla uzyskania optymalnego wzrostu. leczenia rhGH nie należy opóźniać u dzieci z udokumentowanym GHD; im większy deficyt wzrostu, tym mniejsze prawdopodobieństwo osiągnięcia docelowej wysokości. U dzieci z organiczną niedoczynnością przysadki GHD należy wykryć wcześniej, niezależnie od tego, czy jest to spowodowane wadą rozwojową, nowotworem, promieniowaniem, urazem głowy czy infekcją OUN. Wczesna terapia rhGH w niedoczynności przysadki u noworodków dała doskonałe odpowiedzi na wzrost. Ponieważ rokowanie dotyczące wzrostu w izolowanym GHD nie jest tak dobre (szczególnie u dziewcząt) jak w przypadku GHD związanego z niedoborem gonadotropin, u wybranych pacjentów z izolowanym GHD należy rozważyć zastosowanie agonistów LHRH w celu opóźnienia dojrzewania lub silnych inhibitorów aromatazy w celu opóźnienia dojrzewania układu kostnego. Kiedy reakcja wzrostu na rhGH jest mniejsza niż przewidywano, należy wziąć pod uwagę: (a) słabą zgodność; (b) niewłaściwe przygotowanie rhGH do podania lub wadliwe techniki wstrzykiwania; c) moment podania; d) dawkę glukokortykoidu u pacjenta z niedoborem ACTH; (e) utajona niedoczynność tarczycy; f) nieodpowiednie odżywianie; g) choroba przewlekła; (h) neutralizowanie przeciwciał przeciwko rhGH oraz (i) błędna diagnoza. Główną przyczyną zgonów (niezwiązaną z chorobą Creutzfeldta-Jakoba ani nowotworem OUN) jest przełom nadnerczowy i hipoglikemia u dzieci z niedoborem GH i ACTH. Główne działania niepożądane leczenia rhGH u dzieci są rzadkie i obejmują idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, wypadanie głowy kości udowej i ostre zapalenie trzustki.
Codzienne podskórne podawanie ludzkiego hormonu wzrostu dzieciom z niedoborem hormonu wzrostu
W badaniu prospektywnym wzięło udział szesnaścioro dzieci (10 chłopców, 6 dziewcząt) leczonych przez kilka lat domięśniowymi wstrzyknięciami ludzkiego hormonu wzrostu (hGH; Crescormon Kabi Vitrum) dwa lub trzy razy w tygodniu. Tygodniowa ilość hGH (8, 12 lub 16 j.m.) pozostała taka sama u każdego dziecka, ale została podzielona na codzienne (7) wstrzyknięcia sc przed snem. Tempo wzrostu wzrosło u wszystkich dzieci w ciągu pierwszego roku codziennego podawania hGH podskórnie (5,3 do 7,4 cm/rok; 1,95 do 4,27 SDS). To zwiększone tempo wzrostu nie utrzymywało się w drugim roku codziennego podawania hGH podskórnie, ale zwiększone tempo wzrostu nie utrzymywało się w drugim roku codziennego podawania hGH sc, ale stwierdzono zwiększony przewidywany wzrost końcowy. Śledzono profil hGH w osoczu: hGH wstrzyknięty domięśniowo dawał głównie wysoki (200 mU/l) poziom w osoczu przez kilka godzin (duża zmienność wewnątrz- i między pacjentami), a hGH wstrzyknięty podskórnie niższy maksymalny poziom przez dłuższy czas (szerokie zróżnicowanie między pacjentami) zmiana). Codzienny schemat podawania hGH podskórnie został wyjątkowo dobrze zaakceptowany przez dzieci i ich rodziców i nie stwierdzono żadnych przeciwciał przeciwko GH ani innych działań niepożądanych. Zalecamy codzienne wstrzykiwanie hGH podskórnie jako alternatywę w leczeniu dzieci z niedoborem GH.
Próba oceny dawki zastępczej ludzkiego hormonu wzrostu w leczeniu dzieci z niedoborem hormonu wzrostu
U 25 pacjentów z niedoborem hGH, leczonych długotrwale hGH, zmieniono sposób podawania hGH z metody konwencjonalnej (0,3-0,5 IU/kg/tydzień, w dwóch lub trzech dawkach podzielonych, domięśniowo) na codzienną metodę podawania podskórnego. wstrzyknięcie o godzinie 19:00-21:00 w dawce 0,46 +/- 0,07 IU/kg/tydzień (co odpowiada 14,7 +/- 2,0 IU/m2/tydzień). Po 1-3 miesiącach stosowania tego nowego sposobu podawania hGH, o godzinie 09:00, po całonocnym poście, pobrano próbki krwi i moczu. W próbkach krwi analizowano poziom glukozy we krwi, insulinę w osoczu, IGF-1 w osoczu i całkowity IGF w osoczu (po ekstrakcji). W próbkach moczu oznaczono IGF-1 i hGH. Pomiary te wykazały, że badana dawka była zbliżona do dawki zastępczej, ale mogła być nieco wyższa niż dokładna dawka zastępcza.
Zwiększone tempo wzrostu po przejściu na codzienne podawanie sc z trzech cotygodniowych wstrzyknięć domięśniowych hGH u dzieci z niedoborem hormonu wzrostu
Wpływ częstszych (codziennych) zastrzyków ludzkiego hormonu wzrostu (hGH) na tempo wzrostu badano u 16 dzieci z niedoborem hormonu wzrostu (12 chłopców, 4 dziewczynki) przez 2 lata. Wszyscy byli wcześniej leczeni domięśniowymi wstrzyknięciami hGH 2-3 razy w tygodniu i u większości pacjentów zaobserwowano słabnącą reakcję wzrostu. W przypadku całkowitej tygodniowej dawki 12 jm hGH, dawkę dzienną 2 jm wstrzykiwano podskórnie wieczorem przed snem. Wykazano, że ta dawka imituje średni nocny profil hGH w osoczu. Odpowiedź wzrostowa na leczenie im wyniosła 5,2 +/- 1,2 cm/rok (SD) u chłopców i 5,4 +/- 0,9 cm/rok u dziewcząt. Znaczący wzrost zaobserwowano w pierwszym roku leczenia podskórnego do 7,9 +/- 2,7 cm u chłopców i 6,3 +/- 2 cm u dziewcząt. W drugim roku reakcja wzrostu u chłopców była nadal znacząco zwiększona (7,2 +/- 1,9 cm). Wiek kostny był bardziej zaawansowany, a okres poprzedniego leczenia im dłuższy u dziewcząt (6,7 vs 3,6 lat), co może być główną przyczyną osłabienia odpowiedzi na leczenie w drugim roku (4,7 +/- 1,3 cm/rok). W trakcie leczenia u 9 dzieci doszło do dojrzewania płciowego. Jednak u tych dzieci nie stwierdzono najwyższego tempa wzrostu. Brak przeciwciał przeciwko hGH oraz miejscowe odczyny w miejscu wstrzyknięcia świadczą o bezpieczeństwie zabiegu, który został bardzo dobrze przyjęty przez dzieci. Codzienne zastrzyki podskórne stanowią zatem skuteczną alternatywę dla konwencjonalnych zastrzyków domięśniowych, zapewniając wysoką akceptację u dzieci z niedoborem hormonu wzrostu.
Wpływ częstotliwości wstrzykiwania ludzkiego hormonu wzrostu na liniową szybkość wzrostu
hGH stosuje się w leczeniu dzieci z niedoborem hGH od prawie 30 lat. Optymalny schemat leczenia jest jednak nadal nieznany. Na ogół podawanie odbywało się w formie 2 lub 3 wstrzyknięć domięśniowych/tydzień, a całkowita dawka tygodniowa wynosiła 0,3-0,5 j.m./kg. Wiadomo, że na efekt leczenia wpływa wiele czynników, takich jak dawka i wiek dziecka. W badaniach na zwierzętach optymalną szybkość wzrostu osiąga się, gdy symuluje się fizjologiczną częstotliwość pulsu hormonu wzrostu (tj. dożylne wlewy hormonu wzrostu u szczurów co 3 godziny). U ludzi optymalne tempo wzrostu występuje u dzieci, u których spontaniczne wydzielanie hGH wiąże się z wieloma szczytami (impulsami) o dużej amplitudzie. U dzieci z niedoborem hGH tempo wzrostu wzrasta, gdy tygodniową dawkę hGH podaje się codziennie, a nie 2-3 razy w tygodniu, optymalizując w ten sposób wykorzystanie hormonu przez organizm. Profil hGH w osoczu po codziennych podskórnych wstrzyknięciach hGH różni się jednak od profili hGH w osoczu u prawidłowo rosnących dzieci, u których wydzielanie hGH jest epizodyczne z wieloma ostrymi pulsami w ciągu dnia i nocy. Dalsze badania wymagają, czy symulacja prawidłowych profili hGH w osoczu zwiększy tempo wzrostu u dzieci z niedoborem hGH i normalizuje ich wzrost w wieku dorosłym.